Ngày 1 tháng 9 năm 1945, ông từ Côn Minh về nước qua ngả Mường Khương, vào Lào Cai.

Do cần phải hợp tác để đối phó với Việt Minh ngày 15 tháng 12 năm 1945 các đảng phái chống Việt Minh đã thống nhất thành lập một lực lượng gọi là Mặt trận Quốc dân Đảng Việt Nam. Vũ Hồng Khanh giữ chức Bí thư trưởng tổ chức này.

Ngày 2 tháng 3 năm 1946 ông tham gia Chính phủ liên hiệp kháng chiến và đảm nhận chức vụ Phó Chủ tịch Kháng chiến Ủy viên hội (sau đổi là Ủy ban Kháng chiến). Ông cùng Hồ Chí Minh đã ký với Jean Sainteny Hiệp định sơ bộ 1946.

Tháng 7 năm 1946, xảy ra vụ án phố Ôn Như Hầu ở Hà Nội, lực lượng công an khám xét các trụ sở của Việt Nam Quốc dân đảng, phát hiện nhiều vũ khí, truyền đơn hiệu triệu chống chính phủ. Tuy nhiên theo Việt Nam Quốc dân Đảng, trụ sở ở phố Ôn Như Hầu chỉ là một chỗ làm việc bình thường của Việt Nam Quốc dân Đảng bị tấn công trong lúc không nghĩ là mình sẽ bị tấn công và các đảng viên Việt Nam Quốc dân Đảng không có vũ khí nặng nào. Vũ Hồng Khanh và các lãnh đạo các đảng phái chống Việt Minh như Nguyễn Hải Thần, Nguyễn Tường Tam phải lưu vong sang Trung Quốc.

Cuối tháng 12 năm 1949, Đảng Cộng sản Trung Quốc đánh thắng Trung Quốc Quốc Dân Đảng trên toàn Trung Quốc và dồn tàn quân Quốc dân đảng chạy về biên giới Việt Nam. Vũ Hồng Khanh cầm đầu chừng bảy đến tám ngàn tàn quân Quốc dân đảng tiến vào Việt Nam qua ngả Nacham, giữa Lạng Sơn và Cao Bằng. Khi quân trú phòng Pháp định tước vũ khí đoàn quân này, đụng độ nổ ra. Bị cả quân Pháp và Việt Minh vây đánh, mất chừng hai nghìn người sau các cuộc đụng độ, đến ngày 6 tháng 1 năm 1950, Vũ Hồng Khanh và số tàn quân còn lại hạ vũ khí đầu hàng quân Pháp.[1]

Năm 1952, Vũ Hồng Khanh giữ chức Bộ trưởng Bộ Thể thao và Thanh niên trong nội các Nguyễn Văn Tâm của Quốc gia Việt Nam.